Sales diastereoméricas y formación de cocristales quirales

La mayoría de los fármacos candidatos presentan centros quirales en su estructura. Generalmente, solo uno de los enantiómeros posee la actividad biológica deseada, por lo que es necesaria la separación de ambos enantiómeros para obtener una mayor actividad en dosis más bajas y evitar problemas regulatorios, ya que la presencia del otro enantiómero puede, en ocasiones, provocar efectos secundarios no deseados.

Crysforma ha aplicado con éxito su metodología de cribado de sales, desarrollada internamente, a la resolución de moléculas quirales con sitios de ionización mediante la formación de sales diastereoméricas. De forma similar, las moléculas quirales no ionizables también pueden resolverse mediante la formación de cocristales con coformadores quirales.

Tipo de estudios:

• Cribado de cristalización para determinar el agente de resolución quiral y el disolvente de cristalización óptimos.
• Ampliación del proceso de resolución.
• Desarrollo de métodos analíticos de HPLC para determinar el exceso enantiomérico.
• Determinación de la configuración absoluta mediante difracción de rayos X de monocristal de compuestos enantioméricamente puros.

Descubrimiento, caracterización y escalado de cocristales farmacéuticos

Crysforma ofrece estudios sistemáticos de cribado de cocristales para descubrir y seleccionar el cocristal de un API con propiedades óptimas en estado sólido.

En los últimos años, el desarrollo de un cocristal farmacéutico se ha convertido en una estrategia novedosa para mejorar las propiedades en estado sólido de un API. Los cocristales son una alternativa a las sales cuando estas no poseen las propiedades adecuadas en estado sólido o no pueden formarse debido a la ausencia de sitios ionizables en el API.

Crysforma ha desarrollado su propia metodología de cribado de cocristales, adecuada para formadores de cocristales con solubilidades muy diversas. Esta metodología combina varios procedimientos de cristalización especialmente útiles para generar cocristales, como la molienda en estado sólido, la evaporación del disolvente, la cristalización por reacción y la cristalización a partir de la masa fundida.

Tipo de estudios:

• Cribado de cocristales de ingredientes farmacéuticos con formadores de cocristales seleccionados
• Caracterización de cocristales farmacéuticos
• Desarrollo de procedimientos de preparación fiables
• Escalado del cocristal seleccionado

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Cristalización de compuestos farmacéuticos

La amplia experiencia de Crysforma en la cristalización de compuestos farmacéuticos nos permite abordar con éxito complejos desafíos de cristalización relacionados con la cristalización de compuestos poco cristalinos, el escalado de la cristalización o la optimización de los procesos de cristalización para mejorar el rendimiento, la pureza o la cristalinidad, y obtener el polimorfo deseado controlando la distribución del tamaño de partícula para satisfacer las necesidades del proceso industrial.

Además, una combinación única de experiencia e instrumentación de vanguardia permite la determinación de la estructura de todo tipo de moléculas pequeñas y medianas mediante difracción de rayos X de monocristal (SCXRD) utilizando cristales de dimensiones reducidas.

Tipo de estudios:

• Cristalización de compuestos difíciles de cristalizar o que anteriormente solo se conocían como sólidos amorfos
• Desarrollo y escalado de procedimientos robustos de cristalización
• Optimización de los procesos de cristalización (rendimiento, polimorfo deseado, pureza, tamaño de partícula, cristalinidad, etc.)
• Cristalizaciones orientadas a la generación de monocristales para la determinación de la estructura mediante SCXRD
• Determinación de la estructura mediante SCXRD de moléculas orgánicas farmacéuticas y productos naturales, que incluye la determinación de la configuración absoluta de compuestos enantioméricamente puros.

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Descubrimiento, caracterización y escalado de polimorfos

Crysforma ofrece soporte científico completo para descubrir y caracterizar los polimorfos, hidratos y fases amorfas más relevantes de un fármaco, así como para seleccionar el candidato con propiedades óptimas en estado sólido.

El polimorfismo, la capacidad de una sustancia química para cristalizar en más de una fase cristalina, es un aspecto clave en la industria farmacéutica. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas y químicas, lo que puede influir en la biodisponibilidad del compuesto farmacéutico.

Además, el polimorfismo es clave en la estrategia de patentes, ya que diferentes polimorfos pueden dar lugar a reivindicaciones de propiedad intelectual independientes. Asimismo, es fundamental conocer la estabilidad relativa de los diferentes polimorfos para evitar transformaciones indeseadas durante la producción del principio activo farmacéutico o en el compuesto farmacéutico final.

Crysforma ha desarrollado su propia metodología de cribado de cristalización basada en el uso de diversos procedimientos de cristalización, orientados a obtener la fase termodinámicamente estable, así como las fases cinéticamente favorables. Además, se ensayan procedimientos de cristalización con y sin disolventes.

Tipo de estudio:

• Cribado inicial o rápido de polimorfismos para candidatos en etapas tempranas
• Estudio exhaustivo de polimorfismos de un fármaco
• Determinación de la estabilidad relativa de diferentes polimorfos
• Aumento a gran escala de polimorfos seleccionados
• Desarrollo de métodos analíticos para la cuantificación de polimorfos
• Caracterización rápida mediante análisis de difracción de rayos X en polvo

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Servicios de Difracción de Rayos X en Polvo

Cuantificación de polimorfos y determinación del límite de detección

Desarrollo de métodos analíticos para la cuantificación de un polimorfo determinado en una mezcla y la determinación del límite de detección (LOD). Crysforma ha desarrollado un procedimiento de medición que permite cuantificar un polimorfo determinado y determinar su presencia con límites de detección muy bajos (normalmente entre el 0,3 % y el 1 %, según el API). Este mismo procedimiento puede aplicarse en mezclas de diferentes productos cristalinos (API 1 + API 2, API + excipiente, etc.).

Servicio de análisis rápido

Crysforma ofrece un servicio rápido y fiable de difracción de rayos X en polvo, que incluye varios tipos de análisis:

• Identificación de la fase cristalina, comparándola con los estándares definidos por la empresa.
• Mediciones según métodos analíticos específicos desarrollados por Crysforma.
• Búsqueda de componentes en bases de datos especializadas.

DXRP a temperatura variable

Por sí sola o en combinación con otras técnicas de análisis térmico, la DXRP a temperatura variable puede proporcionar información útil sobre la estructura cristalina, la deshidratación/desolvatación, las transiciones de fase, la fusión y la descomposición de compuestos farmacéuticos.

Descargar el análisis de PXRD de Crysforma en PDF 

Cuando se requiere instrumentación más potente

En ocasiones, los instrumentos analíticos estándar y más disponibles no son suficientes para obtener la intensidad y sensibilidad necesarias para resolver problemas analíticos específicos, por lo que se requiere instrumentación más potente para obtener las respuestas.

La radiación basada en sincrotrones es una de las más potentes en el análisis instrumental y se está volviendo fundamental en muchas aplicaciones industriales, especialmente en la caracterización del estado sólido de API y productos farmacéuticos finales. Esta radiación se puede aplicar en una amplia gama de técnicas de rayos X, mejorando la intensidad, la sensibilidad y la definición de la señal.

CRYSFORMA ahora ofrece análisis utilizando las instalaciones del sincrotrón ALBA para acercar esta alta tecnología a la industria y resolver los problemas que no se pueden resolver con equipos convencionales.

La intensidad, resolución y definición de la señal obtenidas en el análisis realizado con la radiación de alta energía de un sincrotrón lo hacen de especial interés en los siguientes temas:

• Diferenciación de dos polimorfos muy similares de un API.
• Reducción del límite de detección de un polimorfo de un API o fármaco.
• Detección y cuantificación de determinados polimorfos en mezclas complejas, por ejemplo, de un fármaco formulado.
• Elucidación de la estructura mediante difracción de rayos X en polvo.

Crysforma en ALBA News (pdf)

Descubrimiento, caracterización y escalado de sales cristalinas

Crysforma ofrece estudios sistemáticos de cribado de sales para descubrir y seleccionar el derivado salino de un principio activo farmacéutico (API) con propiedades óptimas en estado sólido.

La preparación de una sal es la estrategia clásica para optimizar las propiedades en estado sólido de un principio activo farmacéutico. Los derivados salinos pueden mejorar la cristalinidad, la solubilidad y la estabilidad de un compuesto farmacéutico y, a menudo, se eligen en lugar del ácido o la base libres.

Crysforma ha desarrollado su propia metodología de cribado de sales basada en el uso de procedimientos de cristalización seleccionados en un grupo optimizado de disolventes de cristalización. Esta metodología permite realizar 1000 experimentos de cristalización a partir de 10 g de API de partida en condiciones controladas.

Tipo de estudios:

• Cribado de sales de ingredientes farmacéuticos con contraiones seleccionados
• Caracterización de sales cristalinas
• Desarrollo de procedimientos de preparación fiables
• Escalado de la sal seleccionada

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Análisis de solubilidad

Los estudios de análisis de solubilidad proporcionan información sobre el medio disolvente más adecuado para un proceso de cristalización determinado. Los datos de solubilidad también son relevantes durante las evaluaciones previas a la formulación de los API. Las curvas de solubilidad y la anchura de la zona metaestable en un disolvente determinado se determinan con una pequeña cantidad de API y en un corto período de tiempo.

Disolución intrínseca

Una caracterización adicional de los fármacos y excipientes a granel es la medición de las velocidades de disolución intrínseca. Su determinación puede ser importante en algunos casos, ya que la biodisponibilidad de un API se ve afectada por la velocidad de disolución. Además, las pruebas de disolución intrínseca permiten comprobar la pureza química, la consistencia entre lotes y la uniformidad tras cambios en la producción.

Contenido amorfo

Las tensiones mecánicas durante el procesamiento pueden introducir pequeñas cantidades de material amorfo, lo que puede tener un efecto significativo en las propiedades del producto, como la solubilidad y la estabilidad. Crysforma aplica diversas técnicas analíticas disponibles (PXRD, análisis térmico, DVS) para determinar pequeñas cantidades de fase amorfa en un sólido cristalino.

Higroscopicidad y estabilidad del sólido

Uso del análisis dinámico de sorción de vapor (DVS) y cámaras climáticas para determinar los efectos de la humedad relativa y la temperatura en el sólido de interés.

Distribución del tamaño de partícula

Una característica fundamental de un sólido para comprender sus propiedades físicas y químicas es el tamaño de partícula. La distribución del tamaño de partícula de un API puede ser crucial para que los parámetros de solubilidad requeridos se ajusten a las especificaciones del producto. Por lo tanto, se requiere un análisis estandarizado para determinar la PSD de un lote de producción. Crysforma desarrolla métodos de análisis y realiza análisis de muestras mediante difracción láser (dispersión húmeda).

Análisis de gases de fisisorción: Medición del área superficial y la porosidad (análisis BET)

El área superficial específica y la porosidad son parámetros importantes para la caracterización de sólidos. El comportamiento físico-químico de los sólidos puede estudiarse y correlacionarse directamente con el tamaño y la distribución de los poros del material. El análisis BET proporciona esta información mediante la evaluación del nitrógeno o helio adsorbido en la superficie del sólido.

Determinación de la estructura monocristalina

Determinación de la estructura mediante SCXRD de moléculas orgánicas farmacéuticas y productos naturales, que incluye la determinación de la configuración absoluta de compuestos enantioméricamente puros. También se puede realizar un cribado de cristalización si no se dispone de monocristales.

Sesiones de formación personalizadas bajo petición

Crysforma ofrece servicios de formación en desarrollo de estado sólido farmacéutico:

Talleres

Cursos de formación a medida según las necesidades del cliente (en cristalización, una técnica analítica específica, etc.).