Formació de sals diastereoisomèriques i co-cristalls quirals

La majoria dels candidats a fàrmacs presenten centres quirals a la seva estructura. Generalment, només un dels enantiòmers té l’activitat biològica desitjada, de manera que cal separar-los per aconseguir una activitat més gran amb dosis més baixes i evitar problemes reguladors, ja que la presència de l’altre enantiòmer pot, de vegades, causar efectes secundaris indesitjats.

Crysforma ha aplicat amb èxit la seva pròpia metodologia de cribratge de sals per a la resolució de molècules quirals amb centres ionitzables mitjançant la formació de sals diastereoisomèriques. De manera similar, les molècules quirals no ionitzables també poden resoldre’s mitjançant la formació de co-cristalls amb coformadors quirals.

Tipus d’estudis:

• Cribratge de cristal·lització per identificar l’agent òptim de resolució quiral i el dissolvent de cristal·lització adequat.

• Escalat del procés de resolució.

• Desenvolupament de mètodes analítics HPLC per determinar l’excés enantiomèric.

• Determinació de la configuració absoluta mitjançant difracció de raigs X de monocristall de compostos enantiomèricament purs.

Descobriment, caracterització i escalat de co-cristalls farmacèutics

Crysforma ofereix estudis sistemàtics de cribratge de co-cristalls per descobrir i seleccionar el co-cristall d’un principi actiu (API) amb les millors propietats en estat sòlid. En els últims anys, el desenvolupament de co-cristalls farmacèutics ha esdevingut una estratègia nova per millorar les propietats en estat sòlid d’un API. Els co-cristalls són una alternativa a les sals quan aquestes no presenten les propietats adequades en estat sòlid o no es poden formar per l’absència de llocs ionitzables en l’API.

Crysforma ha desenvolupat la seva pròpia metodologia de cribratge de co-cristalls adequada per a co-formadors de co-cristalls amb solubilitats molt diferents. La metodologia combina diversos procediments de cristal·lització específicament útils per generar co-cristalls, com la mòlta en estat sòlid, l’evaporació de dissolvents, la cristal·lització per reacció i la cristal·lització des del fosa.

Tipus d’estudis:

• Cribratge de co-cristalls d’ingredients farmacèutics amb co-formadors seleccionats.

• Caracterització de co-cristalls farmacèutics.

• Desenvolupament de procediments de preparació fiables.

• Escalat del co-cristall seleccionat.

Descarregueu sals i co-cristalls.pdf

Cristal·lització de compostos farmacèutics

L’àmplia experiència de Crysforma en la cristal·lització de compostos farmacèutics es fa servir per afrontar amb èxit complexos reptes de cristal·lització relacionats amb compostos mal cristal·litzats, l’escalat de la cristal·lització o l’optimització dels processos de cristal·lització per millorar el rendiment, la puresa o la cristalinitat, i obtenir el polimorfo desitjat controlant la distribució de la mida de partícules per satisfer les necessitats del procés industrial.

A més, una combinació única d’experiència i instrumentació d’última generació permet la determinació d’estructures de tot tipus de molècules petites i mitjanes mitjançant difracció de raigs X de monocristall (SCXRD) utilitzant cristalls de dimensions reduïdes.

Tipus d’estudis:

• Cristal·lització de compostos difícils de cristal·litzar o prèviament coneguts només com a sòlids amorfs.

• Desenvolupament i escalat de procediments de cristal·lització robusts.

• Optimització de processos de cristal·lització (rendiment, polimorfo desitjat, puresa, mida de partícules, cristalinitat, etc.).

• Cristal·litzacions orientades a la generació de monocristalls per a la determinació estructural mitjançant SCXRD.

• Determinació estructural mitjançant SCXRD de molècules orgàniques farmacèutiques i productes naturals, que inclou la determinació de la configuració absoluta de compostos enantiomèricament purs.

Descarregueu polimorfisme i cristal·lització.pdf

Descobriment, caracterització i escalat de polimorfs

Crysforma ofereix un suport científic complet per descobrir i caracteritzar els polimorfs, hidrats i fases amorfes més rellevants d’un fàrmac, i per seleccionar el candidat amb les propietats òptimes en estat sòlid.

El polimorfisme, la capacitat d’un compost químic per cristal·litzar en més d’una fase cristal·lina, és un tema clau a la indústria farmacèutica. Els diferents polimorfs poden tenir propietats físiques i químiques diferents, la qual cosa pot influir en la biodisponibilitat del compost farmacèutic.

A més, el polimorfisme és clau per a l’estratègia de patents, ja que els diferents polimorfs poden donar lloc a reclamacions independents de propietat intel·lectual. Així mateix, s’ha de conèixer l’estabilitat relativa dels diferents polimorfs per evitar transformacions no desitjades durant la producció del principi actiu farmacèutic o en el producte farmacèutic final.

Crysforma ha desenvolupat la seva pròpia metodologia de cribratge de cristal·lització basada en l’ús de diversos procediments de cristal·lització, orientats a obtenir la fase termodinàmicament estable, així com les fases cinèticament afavorides. A més, es duen a terme procediments de cristal·lització mediada per dissolvents, així com procediments sense dissolvents.

Tipus d’estudis:

• Cribratge inicial o ràpid de polimorfisme per a candidats en les primeres etapes.

• Estudi complet de polimorfisme d’una substància activa.

• Determinació de l’estabilitat relativa dels diferents polimorfs.

• Escalat dels polimorfs seleccionats.

• Desenvolupament de mètodes analítics per a la quantificació de polimorfs.

• Caracterització ràpida mitjançant anàlisi de difracció de raigs X en pols.

Descarregueu polimorfisme i cristal·lització.pdf

Serveis de Difracció de Raigs X en Pols (DRXP)

Quantificació de polimorfs i determinació del límit de detecció

Desenvolupament de mètodes analítics per a la quantificació d’un polimorfi donat en una mescla i la determinació del límit de detecció (LOD). Crysforma ha desenvolupat un procediment de mesura que permet quantificar un polimorfi donat i determinar la seva presència amb límits de detecció molt baixos (normalment en el rang de l’0.3 a 1%, depenent de l’API). Aquest mateix procediment pot aplicar-se en mescles de diferents productes cristal·lins (API 1 + API 2, API + excipient, etc.).

Servei d’anàlisi ràpida

Crysforma ofereix un servei ràpid i fiable de difracció de raigs X en pols, que inclou diversos tipus d’anàlisis:

• Identificació de fase cristal·lina, comparant amb estàndards definits per l’empresa.

• Mesures segons mètodes analítics específics desenvolupats per Crysforma.

• Cerca de components en bases de dades especialitzades.

PXRD a temperatura variable

Per si sola o en combinació amb altres tècniques d’anàlisi tèrmica, el DRXP a temperatura variable (VT-DRXP) pot proporcionar informació útil sobre l’estructura cristal·lina, deshidratació/desolvació, transicions de fase, fusió i descomposició de compostos farmacèutics.

Descarregueu Crysforma PXRD Analysis.pdf 

Anàlisi DRXP al sincrotró

Quan és necessària una instrumentació més potent

De vegades, els instruments analítics estàndard i més disponibles no són suficients per obtenir la intensitat i sensibilitat necessàries per resoldre problemes analítics específics, per la qual cosa és necessari recórrer a una instrumentació més potent per obtenir les respostes.

La radiació basada en els sincrotrons és una de les més potents en l’anàlisi instrumental i està convertint-se en fonamental en moltes aplicacions industrials, especialment en la caracterització de l’estat sòlid dels APIs i productes farmacèutics finals. Aquesta radiació pot aplicar-se en una àmplia gamma de tècniques de raigs X, millorant la intensitat del senyal, la sensibilitat i la definició.

CRYSFORMA ara ofereix anàlisis utilitzant les instal·lacions del sincrotró ALBA per acostar aquesta alta tecnologia a la indústria i resoldre els problemes que no es poden solucionar amb equips convencionals.

La intensitat, resolució i definició del senyal obtingudes en els anàlisis realitzats mitjançant la radiació d’alta energia d’un sincrotró el fa d’especial interès en els següents temes:

• Diferenciació de dos polimorfs molt similars d’un API.

• Reducció del límit de detecció d’un polimorfi d’un API o producte farmacèutic.

• Detecció i quantificació de polimorfs determinats en mescles complexes, per exemple, en un producte farmacèutic formulat.

• Elucidació de l’estructura basada en difracció de raigs X en pols.

Crysforma al sincrotó ALBA Notícia (pdf)

Descarregueu PXRD Analysis.pdf

Descobriment, caracterització i escalat de sals cristal·lines
Crysforma ofereix estudis sistemàtics de cribratge de sals per descobrir i seleccionar la sal derivada d’un API amb les propietats sòlides més adequades.

La preparació d’una sal és una estratègia clàssica per optimitzar les propietats en estat sòlid d’un ingredient farmacèutic actiu. Les sals poden millorar la cristallinitat, la solubilitat i l’estabilitat d’un compost farmacèutic, i sovint es trien en lloc de l’àcid o la base lliure.

Crysforma ha desenvolupat la seva pròpia metodologia de cribratge de sals basada en l’ús de procediments de cristal·lització seleccionats i un grup optimitzat de dissolvents de cristal·lització. Aquesta metodologia permet dur a terme 1000 experiments de cristal·lització a partir de 10 g d’API inicial sota condicions controlades.

Tipus d’estudis:

• Cribratge de sals d’ingredients farmacèutics amb contraions seleccionats

• Caracterització de sals cristal·lines

• Desenvolupament de procediments de preparació fiables

• Escalat de la sal seleccionada

Descarregueu sals i co-cristalls.pdf

Cribratge de solubilitat
Els estudis de cribratge de solubilitat proporcionen informació sobre el millor medi dissolvent per a un procés concret de cristal·lització. Les dades de solubilitat també són rellevants durant les avaluacions de preformulació dels APIs. Les corbes de solubilitat i l’amplada de la zona metaestable en un dissolvent determinat es poden determinar amb una petita quantitat d’API i en un període de temps curt.

Dissolució intrínseca
Una caracterització addicional dels principis actius a granel i dels excipients és la mesura de la taxa de dissolució intrínseca. La seva determinació pot ser important en alguns casos, ja que la biodisponibilitat d’un API està influïda per la velocitat de dissolució. A més, les proves de dissolució intrínseca són una manera de demostrar la puresa química, la consistència entre lots i l’equivalència després de canvis en la producció.

Contingut amorf
Els esforços mecànics durant el processament poden introduir petites quantitats de material amorf que poden afectar de manera rellevant les propietats del producte, incloent-hi la solubilitat i l’estabilitat. Crysforma aplica diverses tècniques analítiques disponibles (PXRD, anàlisi tèrmica, DVS) per determinar petites quantitats de fase amorfa en un sòlid cristal·lí.

Higroscopicitat i estabilitat de la forma sòlida
Ús de l’anàlisi de sorció dinàmica de vapor (DVS) i de cambres climàtiques per determinar els efectes de la humitat relativa i la temperatura sobre la forma sòlida d’interès.

Distribució de la mida de partícula
Una característica molt important d’un sòlid per entendre les seves propietats físiques i químiques és la mida de partícula. La distribució de mida de partícula d’un API pot ser clau per aconseguir els paràmetres de solubilitat requerits dins de l’especificació del producte. Per això, cal una anàlisi estandarditzada per determinar la PSD d’un lot de producció. Crysforma desenvolupa mètodes d’anàlisi i realitza les anàlisis de mostres mitjançant una metodologia de difracció làser (dispersió en humit).

Anàlisi de fisisorció de gasos: mesura de l’àrea superficial i porositat (anàlisi BET)
L’àrea superficial específica i la porositat són paràmetres importants per a la caracterització dels sòlids. El comportament físic i químic dels sòlids es pot estudiar i correlacionar directament amb la mida i distribució dels porus del material. L’anàlisi BET proporciona aquesta informació avaluant el nitrogen o heli adsorbit a la superfície del sòlid.

Determinació d’estructura per monocristall
Determinació de l’estructura mitjançant difracció de raigs X de monocristall (SCXRD) de molècules orgàniques farmacèutiques i productes naturals, que inclou la determinació de la configuració absoluta de compostos enantiomèricament purs. Es pot dur a terme un cribratge de cristal·lització si no es disposa de cristalls individuals.

Formació
Sessions de formació a mida sota demanda
Crysforma ofereix serveis de formació en l’àmbit del desenvolupament de l’estat sòlid farmacèutic:

• Tallers

• Cursos de formació personalitzats segons la sol·licitud del client (en cristal·lització, una tècnica analítica concreta, etc.)