Formación de sales diastereoisoméricas y co-cristales quirales

La mayoría de los candidatos a fármacos contienen centros quirales en su estructura. Generalmente, solo uno de los enantiómeros posee la actividad biológica deseada, por lo que es necesario separar ambos enantiómeros para lograr una mayor eficacia con dosis más bajas y evitar problemas regulatorios, ya que la presencia del otro enantiómero puede, en ocasiones, provocar efectos secundarios no deseados.

Crysforma ha aplicado con éxito su metodología propia de cribado de sales para la resolución de moléculas quirales con centros ionizables mediante la formación de sales diastereoisoméricas. De forma similar, también se pueden resolver moléculas quirales no ionizables mediante la formación de co-cristales con coformadores quirales.

Tipos de estudios:

• Cribado de cristalización para descubrir el agente óptimo de resolución quiral y el disolvente adecuado.

• Escalado del proceso de resolución.

• Desarrollo de métodos analíticos HPLC para determinar el exceso enantiomérico.

• Determinación de la configuración absoluta mediante difracción de rayos X de monocristal de compuestos enantioméricamente puros.

Descubrimiento, caracterización y escalado de co-cristales farmacéuticos

Crysforma ofrece estudios sistemáticos de cribado de co-cristales para descubrir y seleccionar el co-cristal de un principio activo (API) con las mejores propiedades en estado sólido. En los últimos años, el desarrollo de co-cristales farmacéuticos ha emergido como una estrategia novedosa para mejorar las propiedades en estado sólido de un API. Los co-cristales son una alternativa a las sales cuando estas no presentan las propiedades adecuadas en estado sólido o no pueden formarse debido a la ausencia de sitios ionizables en el API.

Crysforma ha desarrollado su propia metodología de cribado de co-cristales adecuada para co-formadores de co-cristales con solubilidades muy diferentes. La metodología combina varios procedimientos de cristalización específicamente útiles para generar co-cristales, como la molienda en estado sólido, la evaporación de solventes, la cristalización por reacción y la cristalización desde el fundido.

Tipos de estudios:

• Cribado de co-cristales de ingredientes farmacéuticos con co-formadores seleccionados.

• Caracterización de co-cristales farmacéuticos.

• Desarrollo de procedimientos de preparación fiables.

• Escalado del co-cristal seleccionado.

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Cristalización de compuestos farmacéuticos

La amplia experiencia de Crysforma en cristalización de compuestos farmacéuticos se utiliza para abordar con éxito complejos desafíos de cristalización relacionados con compuestos mal cristalinos, el escalado de la cristalización o la optimización de los procesos de cristalización para mejorar el rendimiento, la pureza o la cristalinidad, y obtener el polimorfo deseado controlando la distribución del tamaño de partículas para satisfacer las necesidades del proceso industrial.

Además, una combinación única de experiencia e instrumentación de última generación permite la determinación de estructuras de todo tipo de moléculas pequeñas y medianas mediante difracción de rayos X de monocristales (SCXRD) utilizando cristales de dimensiones reducidas.

Tipos de estudios:

• Cristalización de compuestos difíciles de cristalizar o previamente conocidos solo como sólidos amorfos.

• Desarrollo y escalado de procedimientos de cristalización robustos.

• Optimización de procesos de cristalización (rendimiento, polimorfo deseado, pureza, tamaño de partículas, cristalinidad, etc.).

• Cristalizaciones orientadas a la generación de monocristales para la determinación estructural mediante SCXRD.

• Determinación estructural mediante SCXRD de moléculas orgánicas farmacéuticas y productos naturales, que incluye la determinación de la configuración absoluta de compuestos enantioméricamente puros.

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Descubrimiento, caracterización y escalado de polimorfos

Crysforma ofrece un apoyo científico completo para descubrir y caracterizar los polimorfos, hidratos y fases amorfas más relevantes de un fármaco, y para seleccionar el candidato con las propiedades óptimas en estado sólido.

El polimorfismo, la capacidad de un compuesto químico para cristalizar en más de una fase cristalina, es un tema clave en la industria farmacéutica. Los diferentes polimorfos pueden tener distintas propiedades físicas y químicas, lo que puede influir en la biodisponibilidad del compuesto farmacéutico.

Además, el polimorfismo es clave para la estrategia de patentes, ya que los diferentes polimorfos pueden dar lugar a reclamaciones de propiedad intelectual independientes. Asimismo, se debe conocer la estabilidad relativa de los diferentes polimorfos para evitar transformaciones no deseadas durante la producción del principio activo farmacéutico o en el producto farmacéutico final.

Crysforma ha desarrollado su propia metodología de cribado de cristalización basada en el uso de varios procedimientos de cristalización, orientados a obtener la fase termodinámicamente estable, así como las fases cinéticamente favorecidas. Además, se ensayan procedimientos de cristalización mediada por disolvente, así como procedimientos sin disolventes.

Tipos de estudios:

• Cribado inicial o rápido de polimorfismo para candidatos en las primeras etapas.

• Estudio completo de polimorfismo de una sustancia activa.

• Determinación de la estabilidad relativa de los diferentes polimorfos.

• Escalado de los polimorfos seleccionados.

• Desarrollo de métodos analíticos para la cuantificación de polimorfos.

• Caracterización rápida mediante análisis de difracción de rayos X en polvo.

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Servicios de Difracción de Rayos X en Polvo

Cuantificación de polimorfos y determinación del límite de detección

Desarrollo de métodos analíticos para la cuantificación de un polimorfo dado en una mezcla y la determinación del límite de detección (LOD). Crysforma ha desarrollado un procedimiento de medición que permite cuantificar un polimorfo dado y determinar su presencia con límites de detección muy bajos (normalmente en el rango de 0.3 a 1%, dependiendo del API). Este mismo procedimiento puede aplicarse en mezclas de diferentes productos cristalinos (API 1 + API 2, API + excipiente, etc.).

Servicio de análisis rápido

Crysforma ofrece un servicio rápido y confiable de difracción de rayos X en polvo, que incluye varios tipos de análisis:

• Identificación de fase cristalina, comparando con estándares definidos por la empresa.

• Mediciones según métodos analíticos específicos desarrollados por Crysforma.

• Búsqueda de componentes en bases de datos especializadas.

DRXP a temperatura variable

Por sí solo o en combinación con otras técnicas de análisis térmico, el DRXP a temperatura variable (VT-DRXP) puede proporcionar información útil sobre la estructura cristalina, deshidratación/desolvación, transiciones de fase, fusión y descomposición de compuestos farmacéuticos.

Descargar el análisis de DRXP de Crysforma en PDF 

Cuando se requiere una instrumentación más potente

En ocasiones, los instrumentos analíticos estándar y más disponibles no son suficientes para obtener la intensidad y sensibilidad necesarias para resolver problemas analíticos específicos, por lo que es necesario recurrir a una instrumentación más potente para obtener las respuestas.

La radiación basada en los sincrotrones es una de las más poderosas en el análisis instrumental y está convirtiéndose en fundamental en muchas aplicaciones industriales, especialmente en la caracterización del estado sólido de los APIs y productos farmacéuticos finales. Esta radiación puede aplicarse en una amplia gama de técnicas de rayos X, mejorando la intensidad de la señal, la sensibilidad y la definición.

CRYSFORMA ahora ofrece análisis utilizando las instalaciones del sincrotrón ALBA para acercar esta alta tecnología a la industria y resolver los problemas que no pueden solucionarse con equipos convencionales.

La intensidad, resolución y definición de señal obtenidas en los análisis realizados utilizando la radiación de alta energía de un sincrotrón lo hace de especial interés en los siguientes temas:

• Diferenciación de dos polimorfos muy similares de un API.

• Reducción del límite de detección de un polimorfo de un API o producto farmacéutico.

• Detección y cuantificación de polimorfos determinados en mezclas complejas, por ejemplo, en un producto farmacéutico formulado.

• Elucidación de la estructura basada en difracción de rayos X en polvo.

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Descubrimiento, caracterización y escalado de sales cristalinas
Crysforma ofrece estudios sistemáticos de cribado de sales para descubrir y seleccionar la sal derivada de un API con las propiedades óptimas en estado sólido.

La preparación de una sal es una estrategia clásica para optimizar las propiedades en estado sólido de un ingrediente farmacéutico activo. Las sales pueden mejorar la cristalinidad, solubilidad y estabilidad de un compuesto farmacéutico, y a menudo se eligen en lugar del ácido o base libre.

Crysforma ha desarrollado su propia metodología de cribado de sales basada en el uso de procedimientos de cristalización seleccionados en un grupo optimizado de disolventes. Esta metodología permite realizar 1000 experimentos de cristalización a partir de 10 g del API inicial bajo condiciones controladas.

Tipos de estudios:

• Cribado de sales de ingredientes farmacéuticos con contraiones seleccionados

• Caracterización de sales cristalinas

• Desarrollo de procedimientos de preparación fiables

• Escalado de la sal seleccionada

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Cribado de solubilidad
Los estudios de cribado de solubilidad proporcionan información sobre el mejor medio disolvente para un determinado proceso de cristalización. Los datos de solubilidad también son relevantes durante las evaluaciones de preformulación de APIs. Las curvas de solubilidad y el ancho de la zona metaestable en un disolvente determinado se determinan con una pequeña cantidad de API y en un corto periodo de tiempo.

Disolución intrínseca
Una caracterización adicional de los principios activos a granel y los excipientes es la medición de las tasas de disolución intrínseca. Su determinación puede ser importante en algunos casos, ya que la biodisponibilidad de un API está influenciada por la velocidad de disolución. Además, las pruebas de disolución intrínseca son una forma de demostrar la pureza química, la consistencia entre lotes y la equivalencia tras cambios en la producción.

Contenido amorfo
Los esfuerzos mecánicos durante el procesamiento pueden introducir pequeñas cantidades de material amorfo que pueden tener un efecto relevante sobre las propiedades del producto, incluyendo la solubilidad y la estabilidad. Crysforma aplica varias técnicas analíticas disponibles (PXRD, análisis térmico, DVS) para determinar pequeñas cantidades de fase amorfa en un sólido cristalino.

Higroscopicidad i estabilidad de la forma sólida
Uso de análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) y cámaras climáticas para determinar los efectos de la humedad relativa y la temperatura sobre la forma sólida de interés.

Distribución del tamaño de partícula
Una característica muy importante de un sólido para entender sus propiedades físicas y químicas es el tamaño de partícula. La distribución del tamaño de partícula de un API puede ser crucial para cumplir con los parámetros de solubilidad requeridos dentro de la especificación del producto. Por tanto, se necesita un análisis estandarizado para determinar la PSD de un lote de producción. Crysforma desarrolla métodos de análisis y realiza los análisis de muestras utilizando una metodología de difracción láser (dispersión en húmedo).

Análisis de fisisorción de gases: medición del área superficial y porosidad (análisis BET)
El área superficial específica y la porosidad son parámetros importantes para la caracterización de sólidos. El comportamiento físico y químico de los sólidos puede estudiarse y correlacionarse directamente con el tamaño y distribución de los poros del material. El análisis BET proporciona esta información evaluando el nitrógeno o helio adsorbido en la superficie del sólido.

Determinación de estructura por monocristal
Determinación de la estructura mediante difracción de rayos X de monocristal (SCXRD) de moléculas orgánicas farmacéuticas y productos naturales, que incluye la determinación de la configuración absoluta de compuestos enantioméricamente puros. Se puede realizar un cribado de cristalización si no se dispone de cristales individuales.

Sesiones de formación a medida bajo demanda
Crysforma ofrece servicios de formación en el ámbito del desarrollo del estado sólido farmacéutico:

• Talleres

• Cursos de formación personalizados según la solicitud del cliente (en cristalización, una técnica analítica concreta, etc.)