Sals diastereomèriques i formació de cocristalls quirals

La majoria dels candidats a medicaments tenen centres quirals en la seva estructura. En general, només un dels enantiòmers té l’activitat biològica buscada, per la qual cosa és necessària una separació d’ambdós enantiòmers per tenir una activitat més alta en dosis més baixes i per evitar problemes de regulació, ja que la presència de l’altre enantiòmer pot provocar de vegades efectes secundaris no desitjats.

Crysforma ha aplicat amb èxit la seva metodologia de cribratge de sal desenvolupada internament a la resolució de molècules quirals amb llocs d’ionització mitjançant la formació de sal diastereomèrica. De manera similar, les molècules quirals no ionitzables també es poden resoldre mitjançant la formació de co-cristalls amb coformadors quirals.

Tipus d’estudis:

• Detecció de cristal·lització per descobrir l’agent de resolució quiral i el dissolvent de cristal·lització òptims.
• Ampliació del procés de resolució.
• Desenvolupament de mètodes analítics HPLC per determinar l’excés enantiomèric.
• Determinació de la configuració absoluta per difracció de raigs X d’un sol cristall de compostos enantiomèricament purs.

Descobriment, caracterització i ampliació de co-cristalls farmacèutics

Crysforma ofereix estudis sistemàtics de cribratge de co-cristalls per descobrir i seleccionar el co-cristall d’una API amb propietats òptimes d’estat sòlid.

En els darrers anys, el desenvolupament d’un co-cristall farmacèutic s’ha convertit en una nova estratègia per millorar les propietats d’estat sòlid d’una API. Els co-cristalls són una alternativa a les sals quan aquestes no tenen les propietats d’estat sòlid adequades o no es poden formar a causa de l’absència de llocs ionitzables a l’API.

Crysforma ha desenvolupat la seva pròpia metodologia de cribratge de cocristalls adequada per a formadors de cocristalls amb solubilitats molt diferents. La metodologia combina diversos procediments de cristal·lització especialment útils per generar co-cristalls, com la mòlta en estat sòlid, l’evaporació del dissolvent, la cristal·lització de la reacció i la cristal·lització a partir de la massa fosa.

Tipus d’estudis:

• Detecció de cocristalls d’ingredients farmacèutics amb formadors de cocristalls seleccionats
• Caracterització de cocristalls farmacèutics
• Desenvolupament de procediments de preparació fiables
• Ampliació del co-cristall seleccionat

Descarregueu sals i co-cristalls.pdf

Cristal·lització de compostos farmacèutics

L’àmplia experiència de Crysforma en la cristal·lització de compostos farmacèutics s’utilitza per abordar amb èxit els desafiaments complexos de cristal·lització relacionats amb la cristal·lització de compostos poc cristal·lins, l’escalada de la cristal·lització o l’optimització dels processos de cristal·lització per millorar el rendiment, la puresa o la cristal·linitat i per obtenir el polimorf desitjat controlant la distribució de la mida de la partícula industrial.

A més, una combinació única d’expertesa i instrumentació d’última generació permet la determinació de l’estructura de tot tipus de molècules de mida petita i mitjana mitjançant la difracció de raigs X d’un sol cristall (SCXRD) utilitzant cristalls de dimensions reduïdes.

Tipus d’estudis:

• Cristalització de compostos difícils de cristal·litzar o que abans només es coneixien com a sòlids amorfs
• Desenvolupament i ampliació de procediments de cristal·lització sòlids
• Optimització dels processos de cristal·lització (rendiment, polimorf desitjat, puresa, mida de partícula, cristal·linitat, etc.)
• Cristal·litzacions orientades a la generació de cristalls simples per a la determinació de l’estructura SCXRD
• Determinació de l’estructura SCXRD de molècules orgàniques farmacèutiques i productes naturals, que inclou la determinació de la configuració absoluta de compostos enantiomèricament purs.

Baixa polimorfisme i cristal·lització.pdf

Descobriment, caracterització i ampliació de polimorfs

Crysforma ofereix un suport científic complet per descobrir i caracteritzar els polimorfs, hidrats i fases amorfes més rellevants d’un fàrmac i per seleccionar el candidat amb propietats d’estat sòlid òptimes.

El polimorfisme, la capacitat d’una substància química de cristal·litzar en més d’una fase cristal·lina, és un tema clau en la indústria farmacèutica. Els diferents polimorfs poden tenir diferents propietats físiques i químiques i, per tant, poden influir en la biodisponibilitat del compost farmacèutic.

A més, el polimorfisme és clau per a l’estratègia de patents, ja que diferents polimorfs poden donar lloc a reclamacions de propietat intel·lectual independents. A més, s’han de conèixer les estabilitats relatives dels diferents polimorfs per tal d’evitar transformacions polimorfes no desitjades durant la producció de l’ingredient farmacèutic actiu o en el compost farmacèutic final.

Crysforma ha desenvolupat la seva pròpia metodologia de cribratge de cristal·lització basada en l’ús de diversos procediments de cristal·lització, orientats a obtenir la fase termodinàmicament estable així com les fases cinèticament afavorides. A més, s’analitzen procediments de cristal·lització mediats per dissolvents i sense dissolvents.

Tipus d’estudis:

• Detecció de polimorfisme inicial o ràpida per a candidats en fase inicial
• Estudi exhaustiu del polimorfisme d’una substància farmacèutica
• Determinació de l’estabilitat relativa de diferents polimorfs
• Ampliació d’escala dels polimorfs seleccionats
• Desenvolupament de mètodes analítics per a la quantificació de polimorfs
• Caracterització ràpida d’anàlisi de difracció de raigs X en pols

Baixa polimorfisme i cristal·lització.pdf

Serveis de difracció de raigs X en pols

Quantificació de polimorfs i determinació del límit de detecció

Desenvolupament de mètodes analítics per a la quantificació d’un determinat polimorf en una mescla i la determinació del límit de detecció (LOD). Crysforma ha desenvolupat un procediment de mesura per poder quantificar un polimorf determinat i determinar-ne la presència amb límits de detecció molt baixos (normalment en el rang del 0,3 i l’1%, segons l’API). El mateix procediment es pot aplicar en mescles de diferents productes cristal·lins (API 1 + API 2, API + excipient, etc.).

Servei d’anàlisi ràpid

Crysforma ofereix un servei de difracció de raigs X en pols ràpid i fiable, que inclou diversos tipus d’anàlisi:

• Identificació de la fase cristal·lina, comparant-se amb els estàndards definits per l’empresa.
• Mesures segons mètodes analítics específics desenvolupats per Crysforma.
• Cerca de components en bases de dades especialitzades.

Temperatura variable PXRD

Per si sol o en combinació amb altres tècniques d’anàlisi tèrmica, VT-PXRD pot proporcionar informació útil sobre l’estructura cristal·lina, la deshidratació / desolvació, les transicions de fase, la fusió i la descomposició de compostos farmacèutics.

Descarregueu el pdf de Crysforma PXRD Analysis 

Quan calgui una instrumentació més potent

De vegades, els instruments analítics estàndard i més disponibles no són suficients per obtenir la intensitat i la sensibilitat necessàries per resoldre problemes analítics específics i es necessita una instrumentació més potent per obtenir les respostes.

La radiació basada en els sincrotrons és una de les més potents en l’anàlisi instrumental i s’està convertint en fonamental en moltes aplicacions industrials, especialment en la caracterització de l’estat sòlid d’API i productes farmacèutics finals. Aquesta radiació es pot aplicar en una àmplia gamma de tècniques de raigs X millorant la intensitat, sensibilitat i definició del senyal.

CRYSFORMA ofereix ara anàlisis mitjançant les instal·lacions de sincrotró ALBA per apropar aquesta alta tecnologia a la indústria per resoldre els problemes que no es poden resoldre en equips convencionals.

La intensitat, la resolució i la definició del senyal obtinguda en l’anàlisi realitzada amb la radiació d’alta energia d’un sincrotró fa que sigui d’especial interès en les qüestions següents:

• Diferenciació de dos polimorfs molt similars d’una API.
• Disminució del límit de detecció d’un polimorf d’una API o d’un medicament.
• Detecció i quantificació de polimorfs determinats en mescles complexes, per exemple, d’un medicament formulat.
• Elucidació de l’estructura basada en la difracció de raigs X en pols.

Crysforma at ALBA News (pdf)

Descarregueu el pdf de Crysforma PXRD Analysis

Descobriment, caracterització i ampliació de les sals cristal·lines

Crysforma ofereix estudis sistemàtics de cribratge de sal per descobrir i seleccionar el derivat de la sal d’un API amb propietats òptimes d’estat sòlid.

La preparació d’una sal és l’estratègia clàssica per optimitzar les propietats d’estat sòlid d’un ingredient farmacèutic actiu. Els derivats de la sal poden millorar la cristalinitat, la solubilitat i l’estabilitat d’un compost farmacèutic, i sovint s’escullen en lloc de l’àcid o base lliure.

Crysforma ha desenvolupat la seva pròpia metodologia de cribratge de sal basada en l’ús de procediments de cristal·lització seleccionats en un grup optimitzat de dissolvents de cristal·lització. La metodologia permet realitzar 1000 experiments de cristal·lització a partir de 10 g d’API inicial en condicions controlades.

Tipus d’estudis:

• Detecció de sal d’ingredients farmacèutics amb contraions seleccionats
• Caracterització de sals cristal·lines
• Desenvolupament de procediments de preparació fiables
• Ampliació de la sal seleccionada

Descarregueu sals i co-cristalls.pdf

Cribratge de solubilitat

Els estudis de selecció de solubilitat proporcionen informació sobre els millors medis dissolvents per a un procés de cristal·lització determinat. Les dades de solubilitat també són rellevants durant les avaluacions prèvies a la formulació dels API. Les corbes de solubilitat i l’amplada de la zona metaestable en un dissolvent determinat es determinen amb una petita quantitat d’API i en un curt període de temps.

Dissolució intrínseca

Una caracterització addicional de substàncies i excipients de fàrmacs a granel és la mesura de les taxes de dissolució intrínseques. La seva determinació pot ser important en alguns casos, ja que la biodisponibilitat d’un API està influenciada per la velocitat de dissolució. A més, les proves de dissolució intrínseques són una manera de demostrar la puresa química, la consistència de lot a lot i la igualtat després de canvis en la producció.

Contingut amorf

Les tensions mecàniques durant el processament poden introduir petites quantitats de material amorf que poden tenir un efecte rellevant sobre les propietats del producte, incloses la solubilitat i l’estabilitat. Crysforma aplica diverses tècniques analítiques disponibles (PXRD, anàlisi tèrmica, DVS) per determinar petites quantitats de fase amorfa en un sòlid cristal·lí.

Higroscopicitat i estabilitat en forma sòlida

Ús de l’anàlisi dinàmica d’absorció de vapor (DVS) i cambres climàtiques per determinar els efectes de la humitat relativa i la temperatura sobre la forma sòlida d’interès.

Distribució de la mida de les partícules

Una característica molt important d’un sòlid per entendre les seves propietats físiques i químiques és la mida de les partícules. La distribució de la mida de partícules d’una API pot ser crucial per tenir els paràmetres de solubilitat requerits dins de l’especificació del producte. Per tant, es necessita una anàlisi estandarditzada per determinar el PSD d’un lot de producció. Crysforma desenvolupa mètodes d’anàlisi i realitza les anàlisis de mostres mitjançant una metodologia de difracció làser (dispersió humida).

Anàlisi de gasos de fisisorció: mesura de superfície i porositat (anàlisi BET)

La superfície específica i la porositat són paràmetres importants per a la caracterització dels sòlids. El comportament físic i químic dels sòlids es pot estudiar i correlacionar directament amb la mida dels porus i la distribució del material. L’anàlisi BET proporciona aquesta informació avaluant el gas nitrogen o heli adsorbit a la superfície del sòlid.

Determinació de l’estructura d’un sol cristall

Determinació de l’estructura SCXRD de molècules orgàniques farmacèutiques i productes naturals, que inclou la determinació de la configuració absoluta de compostos enantiomèricament purs. També es pot realitzar un cribratge de cristal·lització si no hi ha cristalls únics disponibles.

Sessions de formació a mida a petició

Crysforma ofereix serveis de formació en desenvolupament d’estat sòlid farmacèutic:

Tallers

Cursos de formació a mida a petició del client (en cristal·lització, tècnica analítica determinada, etc.)